Matematyką uderzają w raka!

Pomimo znaczących postępów, których byliśmy świadkami w ciągu ostatnich kilku dekad, nowotworom ciągle udaje się uniknąć nawet najbardziej wyrafinowanych metod leczenia. Z tej przyczyny rak stał się przedmiotem badań naukowców reprezentujących różnorakie dziedziny nauki — nie tylko biologów, lekarzy i biochemików, ale także… matematyków!

Postęp w dziedzinie technik pomiarowych znacznie ułatwił pozyskiwanie danych eksperymentalnych na temat procesów nowotworowych, a onkolodzy doświadczalni są wręcz zasypywani lawiną informacji. Wydaje się, że naturalnym następnym krokiem w rozwoju onkologii jest skorzystanie z ilościowych i jakościowych metod matematycznych. — Co zaskakujące, autorzy artykułów w periodykach medycznych rzadko powołują się na równania, a onkologia nie zaczęła jeszcze w pełni korzystać z możliwości oferowanych przez aparat matematyczny. Głównym założeniem prowadzonych badań jest więc zaproponowanie metod matematycznych, które miałyby szansę znaleźć zastosowanie w warunkach klinicznych — mówi dr inż. Mariusz Bodzioch z Katedry Informatyki Stosowanej i Modelowania Matematycznego Wydziału Matematyki i Informatyki Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego w Olsztynie.

Matematycy są w stanie formułować modele opisujące niemal wszystkie zjawiska. Jedną z metod jest wykorzystanie równań różniczkowych wiążących funkcję reprezentującą pewną wartość fizyczną z jej zmianami w czasie. Dzięki temu możliwe jest opisywanie, z użyciem pewnego matematycznego formalizmu, fizycznych i biochemicznych procesów zachodzących wewnątrz guza, takich jak podział komórek, mutacje, dyfuzja czy efekty dostarczania leków oraz analizowanie ich już na poziomie komórkowym.

— Głównym celem naszego projektu jest stworzenie nowych oraz modyfikacja istniejących modeli opisujących rozwój nowotworów i ich odpowiedzi na leczenie. Modeli matematycznych można używać również do testowania hipotez dotyczących rozwoju nowotworu i wstępnie ocenić skuteczność różnych sposobów leczenia. Korzystając z symulacji komputerowych możliwe jest badanie niemal dowolnej ilości różnych protokołów terapeutycznych, nawet tych, które na pierwszy rzut oka wydają się nieoptymalne. Symulacje komputerowe mają ogromną zaletę nad badaniami klinicznymi — pacjent w symulacjach jest nieśmiertelny i zawsze gotowy do aplikacji kolejnej dawki leku. Analizowanie modeli matematycznych z wykorzystaniem danych eksperymentalnych i klinicznych pozwala na weryfikację i formułowanie nowych hipotez dotyczących procesów nowotworowych. Modele pozwalają badać zarówno wzrost nowotworu, jak i jego odpowiedź na różne rodzaje terapii: chemioterapii, terapii antyangiogennej oraz łączonej. Uzbrojony w odpowiedni model onkolog mógłby przeprowadzić symulacje komputerowe, by przewidzieć zachowanie guza, np. tempo wzrostu lub prawdopodobieństwo metastazy, i odpowiednio zaplanować leczenie. Optymalizacja leczenia jest problemem o tyle złożonym, że wymaga precyzyjnych odpowiedzi na pytania: jakie leki? w jakiej dawce? jak długo? w jakiej kolejności? W naszym projekcie skupiamy się na zbadaniu matematycznych modeli, które opisują dwa zjawiska kluczowe z perspektywy planowania terapii przeciwnowotworowej — nabytą lekooporność oraz skomplikowane zależności obecne w przypadku stosowania terapii łączonej, czyli terapii antyangiogennej połączonej z chemioterapią — mówi dr Bodzioch. Kolejnym krokiem będzie wprowadzenie do modelu immunoterapii.

— Nabyta lekooporność jest procesem, w którym złośliwe komórki, w miarę postępu leczenia, wykształcają u siebie odporność na terapię. Proces ten najczęściej tłumaczymy charakterystycznymi dla komórek nowotworowych wysokimi tempami mutacji oraz proliferacji. Co więcej, komórki nowotworowe egzystują w środowisku o ograniczonych zasobach (np. tlen, glukoza) i muszą konkurować ze sobą w celu przetrwania. Dopóki leczenie nie jest prowadzone, komórki wrażliwe na terapię wygrywają konkurencję i guz składa się głównie z komórek wrażliwych, a jego początkowa odpowiedź na leczenie jest satysfakcjonująca. Sytuacja się zmienia, gdy zastosowana zostanie terapia. Komórki wrażliwe są wówczas zabijane, a komórki odporne — lepiej przystosowane do egzystowania w nowych, nieprzyjaznych warunkach — wygrywają. Formułowanie i analizowanie modeli matematycznych może przyczynić się do lepszego zrozumienia procesów odpowiedzialnych za lekooporność oraz pomóc w opracowaniu schematów terapeutycznych minimalizujących ten proces — dodaje.

Drugie zjawisko odnosi się do bardzo obiecującej strategii terapeutycznej — terapii łączonej. Czynniki antyangiogenne są używane w celu blokowania angiogenezy, pozbawiając tym samym guza tlenu i składników odżywczych. Z terapią antyangiogenną wiązane były spore nadzieje, jednak jej efektywność w przedłużaniu życia pacjentów okazała się być znikoma. Dużo lepsze wyniki daje terapia antyangiogenna aplikowana wraz z chemioterapią.

Pojawiła się zatem hipoteza, że chociaż czynniki antyangiogenne zmniejszają liczbę naczyń krwionośnych, to polepszają jakość tych, które przetrwają. Ten rodzaj terapii może więc zaowocować polepszeniem jakości układu krwionośnego nowotworu, a więc jednocześnie podnieść skuteczność chemioterapii. By w pełni wykorzystać ten fakt niezbędne jest jednak bardzo precyzyjne dozowanie obu rodzajów leków. W szczególności, podawanie odpowiednich leków w odpowiedniej dawce przez odpowiedni czas i w odpowiedniej kolejności daje efekt synergii.
Analizowanie dynamiki nowotworu oraz jego odpowiedzi na leczenie prowadzi do wypracowania spersonalizowanych protokołów terapeutycznych. Każdy pacjent jest inny, z nowotworem w innym stadium rozwoju i w inny sposób odpowiadającym na leczenie. Odpowiednio skalibrowane modele matematyczne mogą podpowiedzieć, jaki protokół terapeutyczny w danej konkretnej sytuacji wydaje się być najlepszym. Co więcej, stosowanie odpowiedniego modelu pozwala na bieżąco weryfikować odpowiedź nowotworu na leczenie i w razie potrzeby modyfikować schemat podawania leku, tym samym zwiększając szansę na wyleczenie pacjenta lub zmaksymalizować jego czas przeżycia.

Zastosowanie metod matematycznych, teorii sterowania oraz zaawansowanych metod numerycznych pozwala na projektowanie indywidualnych, w pełni spersonalizowanych, harmonogramów podawania leków poprzez przeszukiwanie przestrzeni wszystkich możliwych i wybranie tego, który zdaje się być optymalnym lub chociaż prawie optymalnym. Jednak jest to możliwe dopiero po odpowiednim dopasowaniu parametrów modelu do danych klinicznych i przetłumaczeniu wyniku matematycznego czy numerycznego na język akceptowalny przez onkologiczną praktykę. — Pokonanie nowotworu jest jednym z największych wyzwań stojących przed współczesną medycyną, jednak onkolodzy i biolodzy nie wykorzystują w pełni potencjału aparatu matematycznego. Oczywistym problemem jest to, że przedstawiciel każdej z nauk mówi językiem swojej dziedziny, często niezrozumiałym dla innych. Jednak to w interdyscyplinarności leży przyszłość leczenia nowotworów i w ogóle nauki. Interdyscyplinarność, chociaż bywa problematyczna, bardzo szybko odwdzięcza się, prowadząc do wniosków niedostępnych w ramach jednej konkretnej dziedziny. W końcu w walce z rakiem wszystkie chwyty powinny być dozwolone — uważa dr Bodzioch.

I ja się z tym poglądem zgadzam w całej rozciągłości!
Magdalena Maria Bukowiecka